破解肝癌与帕金森病的关系

发布时间:2022-04-08    来源:100医药网    浏览量:0

检查点阻断(ICB)疗法,尤其是PD-1/PD-L1抑制剂,给许多癌症患者带来了希望[3]。然而,临床试验表明,单独使用PD-1抑制剂并没有给HCC患者带来显著的临床益处(临床试验注册号:KEYNOTE-240,CheckMate-459)。研究表明,这很大程度上是由于肿瘤对PD-1抑制剂的耐药性[4,5]。所以我们迫切需要了解HCC。

检查点阻断(ICB)疗法,尤其是PD-1/PD-L1抑制剂,给许多患者带来了希望[3]。然而,临床试验表明,单独的PD-1抑制剂并没有给HCC患者带来显著的临床益处(注册号:KEYNOTE-240,CheckMate-459)。

研究表明,这主要是由于对PD-1抑制剂的耐药性[4,5]。因此,我们迫切需要了解HCC耐药的机制,寻找有效的联合治疗策略来克服耐药性,提高ICB治疗HCC的疗效。

近日,复旦大学附属中山医院院士、柯副研究员、蔡家彬博士领导的研究团队在《肝病杂志》上发表了研究成果[6]。

他们发现对PD-1抑制剂耐药的HCC可以上调转录因子ZFP64的表达,然后ZFP64被蛋白磷酸化酶C(PKC)激活,从而促进巨噬细胞集落刺激因子1(CSF1)的表达。反过来,CSF1将募集并促进巨噬细胞极化为M2表型,这将导致HCC的免疫逃逸和对PD-1抑制剂的耐药性。

好消息是他们发现使用蛋白激酶抑制剂G?676或利伐替尼可阻断PKC/ZFP64/CSF1轴,恢复HCC对PD-1抑制剂的敏感性。

接下来,我们来看看这个研究是如何进行的。

为了发现经PD-1抑制剂治疗的耐药HCC的特征,研究小组选择了10例PD患者和7例部分缓解(PR)患者的肝活检样本进行NGS测序。

经过分析发现,ZFP64在疾病进展患者的肿瘤组织中显著上调。在小鼠原位肿瘤模型中,如果肿瘤细胞过表达ZFP64,小鼠将生长得更快,对PD-1抑制剂治疗的反应将更差。

在验证队列中,研究人员发现ZFP64在肿瘤中显著上调,并且ZFP64的表达与浸润淋巴细胞的数量成反比。ZFP64的高水平与患者的不良预后有关。这些数据表明,ZFP64可能是HCC免疫逃逸和PD-1抑制剂耐药的关键因素。

为了探索ZFP64在体内对肝癌发生发展的影响,范院士的研究小组使用了一种能够自发发生肝癌的转基因小鼠模型。实验结果表明,如果小鼠肝细胞过表达ZFP64,HCC的发生率、生长率和转移率将显著增加。

通过分析肿瘤微环境可以看出,肿瘤内巨噬细胞数量明显增多,主要是促癌的M2巨噬细胞;而CD4 T和CD8 T细胞明显下降。这些数据表明,ZFP64能促进肿瘤的发生发展,诱导免疫抑制微环境的形成。

那么ZFP64是如何诱导M2巨噬细胞增加的呢?

为了回答这个问题,研究人员将巨噬细胞与ZFP64hi HCC细胞共培养,发现这可以促进巨噬细胞上调CD206、CD163和Arg1等M2巨噬细胞标志物的表达,同时上调免疫抑制细胞因子IL-10和TGF- 1的表达。共培养的巨噬细胞能强烈抑制T细胞的增殖和活化。此外,趋化实验还发现ZFP64hi HCC促进了巨噬细胞的趋化募集。

上述结果表明,ZFP64hi HCC可通过诱导巨噬细胞的M2极化和促进巨噬细胞的趋化募集而增加内M2巨噬细胞的数量。

那为什么ZFP64hi HCC细胞可以募集并诱导巨噬细胞M2极化呢?

因为ZFP64是一个转录因子,它能调节一些重要基因的表达来调节巨噬细胞吗?

为了证明上述推测,研究人员通过RNA测序和ChIP-seq技术结合细胞系实验寻找ZFP64的靶基因。最后发现ZFP64可以促进CSF1的转录激活。

研究人员通过共培养实验发现,敲除细胞的CSF1后,巨噬细胞中Arg1、IL-10和TGF-1的表达水平明显下降,趋化运动也随之下降。这些数据表明,ZFP64通过激活CSF1的转录来促进巨噬细胞的募集和M2极化。

那么ZFP64的活性是谁控制的呢?

接下来,研究小组探索了ZFP64活性的调控机制,发现PKC可以磷酸化ZFP64第226位的丝氨酸,从而促进ZFP64的核定位和转录激活。因此,PKC、ZFP64和CSF1构成了完整的免疫逃逸信号轴。

一项临床队列回顾性研究表明,HCC患者PKC/ZFP64/CSF1轴的激活与不良预后有关,与PD-1抑制剂的治疗效果呈负相关。

既然知道了上述机制,临床上如何解决PKC/ZFP64/CSF1轴引起的PD-1抑制剂耐药问题?

研究人员尝试使用PKC抑制剂G?676抑制这个信号轴。他们找到了,g?676单药治疗可抑制肿瘤生长,改善免疫微环境。如果g?976联合PD-1抑制剂可以达到更好的疗效。更重要的是,研究人员发现,批准的聚激酶抑制剂利伐替尼和PD-1抑制剂的组合也可以显著提高治疗效果。

既然CSF1是PKC/ZFP64/CSF1轴的最终效应因子,那么CSF1信号的抑制能否起到良好的作用?为了探索这种可能性,研究人员使用CSF1R抑制剂BLZ945治疗荷瘤小鼠,发现单独使用BLZ945可以很好地抑制生长。如果与PD-1抑制剂联合使用,可以大大提高PD-1抑制剂的疗效。

责任编辑:王立新

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