M6A RNA甲基化调节组蛋白泛素化并促进肿瘤生长和进展

发布时间:2022-04-13    来源:100医药网    浏览量:0

骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的骨恶性肿瘤,在50岁以上人群中发病率居第二位。大多数骨肉瘤(80%-90%)是高级别肿瘤,对其病因知之甚少。不幸的是,转移性或复发性骨肉瘤患者的生存率在过去30年中几乎没有变化,总体5年生存率约为20%。由于缺乏有效的化疗替代方案,这一比例没有改善。

骨肉瘤是儿童和青少年中最常见的骨恶性肿瘤,在50岁以上人群中发病率第二高。大多数骨肉瘤(80%-90%)是高分级的,对其病因知之甚少。不幸的是,转移性或复发性骨肉瘤患者的生存率在过去30年中几乎没有变化,总体5年生存率约为20%。由于缺乏有效的化疗替代方案,这一比例没有改善。

此外,早期接受大剂量化疗的幸存患者的衰弱副作用严重影响了他们的生活质量。在过去的30年里,几乎没有一种药物被批准用于治疗骨肉瘤。这在一定程度上是因为骨肉瘤的基因组高度混乱,没有发现有针对性的重复突变。这些事实强调了确定新的靶点和机制的重要性,这有助于更好地了解骨肉瘤的发病机制。

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最近,来自格赫里希儿童癌症研究所的研究人员在Cancer Res杂志上发表了一篇题为“M6A RNA甲基化调控组蛋白泛素化支持”的论文。

癌症生长和进展”,其将ALKBH5活性的增加与癌症中USP22/RNF40和组蛋白泛素化的不平衡直接联系起来。更广泛地说,这些结果表明m6A

RNA甲基化与其他明显的机制一起控制癌症的生长。

在这项研究中,研究人员报告说,mRNA甲基化的变化对于更好地了解骨肉瘤的生长机制和开发靶向治疗具有很大的前景。骨肉瘤患者中,RNA去甲基化酶ALKBH5基因扩增,且高表达与拷贝数变化有关。

ALKBH5是促进骨肉瘤生长和转移的关键因素,但对正常细胞的生存是必不可少的。ME-RIP-Seq分析和功能研究表明,ALKBH5通过调节组蛋白泛素化酶USP22和泛素连接酶RNF40的m6A水平介导其功能提升。

ALKBH5介导的骨肉瘤M6A缺失导致USP22和RNF40表达增加,从而抑制组蛋白H2A的单一泛素化,诱导关键启动子基因,从而驱动细胞周期无抑制、持续复制和DNA修复的进程。RNF40通过与基于DDB1-CUL4的泛素E3连接酶复合物相互作用并影响其稳定性来抑制H2A的泛素化。

ALKBH5促进骨肉瘤生长和进展的机制

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总而言之,这项研究有几个关键的观察结果。首先,研究人员已经证明m6A RNA甲基化对于维持组蛋白泛素化酶和泛素连接酶控制H2A泛素化的最佳比例非常重要。其次,研究人员展示了一个以前不清楚的机制,即组蛋白泛素去除酶USP22和泛素连接酶RNF40在癌症中的表达受到调控。这一发现意义重大,因为对组蛋白在癌症中的普遍调节知之甚少。

此外,揭示导致USP22在癌症中过度表达的机制将阐明其功能,并可能为靶向其致癌作用的方法提供信息。第三,这项研究首次显示了RNF40-DDB1-CUL4A在调节H2AK119泛素化中的作用。最后,研究人员表明,ALKBH5的方法将具有巨大的翻译潜力来治疗依赖于ALKBH5致癌信号的癌症。

责任编辑:王立新

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