科学进展:揭示了脱氧核糖核酸甲基化通过健忘症构建了早期胚胎发育的明显屏障

发布时间:2022-01-07    来源:100医药网     浏览量:30

早期胚胎发育始于高度特化的精子和卵子的结合,从而形成全能受精卵。在这个过程中,表观遗传信息的重编程对于消除父母的表观遗传记忆和重建细胞全能性非常重要。结果表明,哺乳动物胚胎发育早期的脱氧核糖核酸甲基化在整个基因组中经历了一个显著的“擦除-重建”过程。与此相反,非哺乳动物如斑马鱼和非洲爪蟾在胚胎发育早期的全基因组DNA甲基。

早期胚胎发育始于高度特化的精子和卵子的结合,从而形成全能受精卵。在这个过程中,表观遗传信息的重编程对于消除父母的表观遗传记忆和重建细胞全能性非常重要。结果表明,哺乳动物胚胎发育早期的脱氧核糖核酸甲基化在整个基因组中经历了一个显著的“擦除-重建”过程。与此相反,在非哺乳动物如斑马鱼和非洲爪蟾的早期胚胎发育过程中,全基因组DNA的甲基化一直保持在相对较高的水平。目前尚不清楚为什么不同物种在胚胎早期发育过程中选择完全不同的DNA甲基化重编程模式。

近日,清华大学卫玠课题组在《Science Advances》期刊上在线发表了题为《DNA甲基化与增强子去甲基化,重塑表观屏障确保胚胎发育》的研究论文,文章篇幅较长。

脊椎动物基因组的大多数区域通常是高甲基化的,但只有调控序列是低甲基化的,这种低甲基化通常与调控序列的活性呈正相关。卫玠、孟安明课题组前期的研究结果表明,斑马鱼配子受精前后,基因组中一类重要的调控元件增强子会从低甲基化状态转变为高甲基化状态,从而去除亲本的记忆(低甲基化状态)。这种现象被称为增强子去甲基化。直到种系发育的特征阶段(斑马鱼胚胎受精后24小时),增强子的DNA甲基化会被合子表达的TET蛋白特异性擦除,从而激活下游细胞特异性基因的表达。然而,斑马鱼维持了整个甲基化,增强了degram的功能,胚胎增强子如何在高DNA甲基化的基因组环境中激活下游基因表达,至今仍是一个未解之谜。

为了回答这些问题,清华大学鲁伟课题组利用未成熟卵母细胞原位显微注射(OMIS)建立了斑马鱼DNA甲基转移酶dnmt1的母体敲除模型,证明了大幅降低斑马鱼早期胚胎全基因组DNA甲基化水平会导致早期胚胎死亡。这些结果表明,高甲基化是斑马鱼早期胚胎正常发育所必需的。为了研究DNA甲基化擦除导致胚胎死亡的原因,研究人员检测了dnmt1母体敲除胚胎基因组中转录组和组蛋白修饰的分布变化。结果表明,DNA甲基化的降低伴随着成体细胞增强子和成体细胞特异性表达基因的异常激活,提示增强子的遗忘和整个DNA甲基化的维持是体细胞增强子沉默的重要机制。

有趣的是,胚胎增强子也是高甲基化的,但并不影响其在胚胎发育过程中的功能。为了回答这个问题,研究人员进一步发现斑马鱼早期胚胎增强子区域CG密度较低,使其对DNA甲基化不敏感,而成体细胞增强子区域CG密度较高。因此,在斑马鱼早期胚胎中,高DNA甲基化可以选择性沉默成体细胞的增强子,保证转录组的时机。基于上述结果,研究人员揭示了保持完整的DNA甲基化和增强子的遗忘是斑马鱼早期胚胎发育转录过程的重要保障,可以阻止成体细胞基因的早期激活,调控基因的有序表达。

基于上述研究结果,研究人员提出了一个模型来解释为什么哺乳动物和其他脊椎动物采用不同的DNA甲基化重编程模式。哺乳动物和非哺乳动物可能会通过改变脱氧核糖核酸甲基化的水平来消除父母的记忆。哺乳动物通过大规模抹除基因组DNA甲基化来抹除父母的记忆,而斑马鱼等非哺乳动物则通过甲基化增强子区域来抹除父母的记忆,最终达到重置发育时钟的目的。这项工作不仅回答了DNA甲基化在斑马鱼早期胚胎发育中的调控作用,也加深了我们对细胞重编程和全能性获得的理解。


责任编辑:王立新

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